Події D.Gray-man розгортаються в Європі 19 століття і розповідають про Тисячолітнього Графа, що будує плани зі знищення світу за допомогою створених ним Акума (демонів) - людиноподібних істот, що являють собою живі знаряддя зла і поєднують у собі душу померлої людини та механічне тіло. Борються з цим Графом екзорцисти, що входять до складу Темної Релігійної Організації (Чорного Ордена). Екзорцисти - це особливі люди, наділені зв'язком з Чистою Силою, божественною субстанцією, створеною багато століть назад для того, щоб боротися із створіннями Графа. Відомо, що Чиста Сила у вигляді 109 частин розкидана по світу. Як тільки частини Чистої Сили почнуть взаємодіяти з відповідною людиною, вона перетворюється на зброю для боротьби з Акума. Головною ж метою Тисячолітнього Графа є пошуки так званого Серця Чистої Сили. Це особлива форма Чистої Сили, яка забезпечує існування всіх інших 109 частин. Знищення Серця призведе до знищення решти частин. За цим Серцем полює Граф і сім'я Ноя.